Kereső toggle

Az adrenalintól a gyógyszerekig

Kémiai Nobel-díj: a sejtek felszínén lévő receptor-fehérjék vizsgálatát végző tudósok kapták

Továbbítás emailben
Cikk nyomtatása

A testünk sejtjeinek külső hatásokra adott finoman összehangolt válaszát koordináló fehérjék, az úgynevezett G-protein kapcsolt receptorok szerkezetének felfedezéséért Robert Lefkowitz és Brian Kobilka amerikai orvosok kapják idén a kémiai Nobel-díjat. Munkájuk eredményeképpen több hormon és egyéb anyag, mint például a koffein, a morfin vagy éppen az allergiás reakciókért felelős hisztamin hatása vált ismertté. Ez számos új, kevesebb mellékhatással rendelkező gyógyszer kifejlesztését tette és teszi napjainkban is lehetővé.

Robert Lefkowitz 1943-ban született New Yorkban lengyel zsidó emigráns szülők gyermekeként. A Columbia Egyetemen 1966-ban szerzett orvostudományi diplomájával kardiológusként szeretett volna dolgozni, de a vietnami háború miatt ez a vágya nem teljesült. Katonai szolgálatát szerencsére nem a frontvonalban, hanem hazájában, a Nemzeti Egészségügyi Intézetben kutatómunkával kellett töltenie. Feladata nem volt egyszerű: megtalálni azokat a receptorokat, amelyeken keresztül bizonyos hormonok a feltételezések szerint hatásukat kifejtik.

 Főnökének már kész kísérleti terve volt. Úgy vélekedett, hogy radioaktív jóddal jelölve egy, a sejtek felszínéhez kötődő hormont, a keletkező radioaktivitás segítségével a receptorok megtalálhatók. A módszerrel Lefkowitznak 1970-ben sikerült az agyalapi mirigy által termelt, a mellékvesére ható hormon receptorát megtalálnia. Ezt követően az észak-karolinai Duke Egyetem professzori állást ajánlott neki. A kardiológia iránti lelkesedése továbbra is megmaradt, ezért szívbetegségekkel akart foglalkozni. Ekkor már ismert volt, hogy a mellékvese egyik hormonja, az adrenalin jellegzetesen hat a szívre, növeli a pulzusszámot és a vérnyomást. Noha feltételezték, hogy léteznek az adrenalint megkötni képes receptorok, szerkezetüket és funkciójukat még nem ismerték. Szintén radioaktív jód alkalmazásával Lefkowitz kimutatta és izolálta a receptor egy típusát, a béta-adrenerg receptort.

Ezt követően jelentkezett nála egy fiatal orvos, az 1955-ben született Brian Kobilka (képünkön). Miután a Yale Egyetemen diplomát szerzett, a Washingtoni Egyetem klinikáján belgyógyász rezidensként dolgozott. Az intenzív osztályon töltött gyakorlata során lenyűgözte az adrenalin erőteljes, a légzés és a vérkeringés gyors helyreállításában megmutatkozó életmentő hatása. Ebben az időben már ismert volt, hogy melyek azok a sejten belüli folyamatok, amelyek a sejtet érő különböző külső hatásokra, mint például adrenalinhatásokra zajlanak le. Felfedeztek egy fehérjecsoportot, a G-fehérjéket, más néven G-proteineket, amelyek a különböző külső hatásokra adott élettani válaszban kulcsszerepet játszanak. (A G-proteinek felfedezését később, 1994-ben szintén Nobel-díjjal jutalmazták.) Lefkowitz úgy vélte, hogy a béta-adrenerg receptor funkciójának megismeréséhez a receptor génjének feltérképezése fontos lépés, ezért ifjú munkatársára ezt a feladatot bízta.

Brian Kobilka egy ötletes módszerrel izolálta a gént, majd elkezdték a receptort meghatározó genetikai kódot analizálni. Kiderült, hogy a receptor egy speciális, hét spirálisan felcsavarodott szakasszal rendelkezik, amellyel a külső tértől a sejtet elhatároló sejthártyába beágyazódik. Szerkezete nagyon hasonlított a szemünkben található, fényérzékelő receptor szerkezetéhez. Ez a felfedezés lelkesítő volt, hiszen tudták, hogy a fény a sejten belül a G-protein működését fokozza. Emellett ismert volt, hogy mintegy harminc másik receptor működése is befolyásolja a G-fehérjéket. Arra következtettek, hogy a béta-adrenerg receptor egy, a fent leírt speciális szerkezettel rendelkező receptorcsalád tagja, amelyek közös jellemzője, hogy működésük a G-proteinekkel kapcsolt. A feltételezés igaznak bizonyult.

Úttörő munkájuk sok kutatót inspirált, akik más, szintén a G-protein működését stimuláló molekula receptorának szerkezetét meghatározták. Számos kémiai anyagról derült ki, hogy hatása G-protein kapcsolt receptoron keresztül valósul meg. Ezek közé tartozik több hormon, mint például az agyalapi mirigyben termelt, a szülést megindító oxitocin, a pajzsmirigy és a petefészek sejtjeinek működését szabályozó hormonok, a hasnyálmirigy által termelt, az inzulinnal ellentétes hatású glukagon, vagy a Parkinson-betegségben hiányzó dopamin. A hormonok mellett számos más molekula, mint például az allergiás reakciót beindító hisztamin, az élénkítő hatású koffein, vagy éppen a fájdalomcsillapításra alkalmas morfin is G-protein kapcsolt receptorokon hat. Szintén G-protein kapcsolt receptorok vannak a nyelvünk ízlelőbimbóiban, illetve az illatokat is ezek segítségével különböztetjük meg. A ma forgalomban lévő gyógyszerek mintegy 30 százaléka G-protein kapcsolt receptorokon keresztül fejti ki a hatását.

A korszakalkotó felfedezés után Kobilka Lefkowitztól különválva a kaliforniai Stanford Egyetemen saját kutatócsoportot hozott létre. Mindketten továbbra is a béta-adrenerg receptor működését vizsgálják. Tavaly Kobilka röntgenkrisztallográfiás módszerrel elsőként tette láthatóvá a receptort, és az adrenalin hatására a receptorral kölcsönhatásba lépő G-fehérje háromdimenziós szerkezetét. Az általa kidolgozott technika lehetővé teszi az egyébként speciális felépítése és mozgékonysága miatt nehezen kristályosítható receptorcsalád további tagjainak krisztallográfiás vizsgálatát. A pontos szerkezet ismeretében kevesebb mellékhatással és pontosabb támadásponttal rendelkező gyógyszer fejleszthető ki olyan betegségek esetében, ahol a receptor vagy a hozzá kötődő molekula szerkezete megváltozott.