Kereső toggle

Géntérképek és gyógyító vírusok

A XXI. század orvostudománya

Továbbítás emailben
Cikk nyomtatása

Genetikai felfedezések sorozatával tartja lázban a genetikusok közössége a tudományos
világot és a közvéleményt egyaránt. Az izgalom oka az, hogy a hetente megjelenő újabb
és újabb beszámolók mind ugyanazt a feltevést támasztják alá: hibás gének okozzák
a rákos megbetegedések túlnyomó többségét, a jó géneknek a szervezetbe juttatásával
pedig lehetővé válhat a rák gyógyítása, valamint a rákos daganatok megszüntetése.

A tudósok számára már a XX. század elején ismert volt, hogy a gének a sejtosztódáskor
láthatóvá vált fonalszer? kromoszómákon helyezkednek el, arra azonban nem tudtak
magyarázatot adni, hogy a kromoszómákat alkotó fehérjék és dezoxiribonukleinsav
(DNS) közül melyik felelős a genetikai információk tárolásáért. Akkoriban úgy
gondolták, hogy a gének a kromoszómák fehérjéiben helyezkednek el, tehát a fehérjék
hordozzák és tárolják az örökletes információkat. Ezzel a feltevéssel azonban nem
tudták megmagyarázni, hogy miként képes az anyasejt minden sejtosztódásnál az összes
tárolt információ lemásolására és továbbítására az újonnan létrejött leánysejtbe.
Csak később, az 1940-es években ismerték fel, hogy a genetikai információ hordozója
a kémiai egyszerűségéért addig "hanyagolt" DNS, Watson és Crick pedig 1953-ban jöttek
rá arra (Hetek, 2000. január 1.), hogy az információ másolása és tárolása
pontosan ennek az egyszerűségnek köszönhető: a DNS ugyanis két ellentétes irányba
csavarodó szálból áll, méghozzá úgy, hogy a cukor-foszfát gerincről "lelógó"
bázisok – az adenin, a timin, a guanin és a citozin – úgy kapcsolják össze a két
szálat, hogy azok egymás pontos kiegészítői; az adenin (A) csak a timinnel (T), a
citozin csak a guaninnel (G) kapcsolódik össze.

Az, hogy hogyan is másolódik az információ ezek után már érthető, bár a folyamat
részletes megismerése csak később történt meg: egy, a másolásért felelős enzim
(DNS polimeráz) széthúzza a DNS-szálat és elkészíti az egyes szálak kiegészítőjét,
vagyis ahol az eredeti szálban A volt T-t, ahol C volt az enzim G-t "ír". Az eredmény
két, azonos információkat tartalmazó DNS-molekula.

Az információ lemásolásának a mikéntjére a szerkezet tehát magyarázatot adott, az
továbbra is kérdéses volt azonban, hogy az emberi sejtben mintegy hárommilliárdnyi A,
T, C, G betűkből álló DNS hogyan határozza meg az ember fizikai tulajdonságait.

A sejtben összezsugorodott formában található, szabadon azonban több mint egy méteresre
széthúzható DNS különböző hosszúságú szakaszai a gének. Ezek a szakaszok határozzák
meg azt, hogy a fehérjegyáraknak is nevezett riboszómák milyen fehérjéket készítenek
el a sejt számára. A DNS a fehérjegyártás szempontjából "menedzseri"
feladatokat lát el: nem vesz részt közvetlenül a fehérjeszintézisben, hanem a DNS
adott szakaszának másolatát tartalmazó molekula – messenger RNS – által közli a
riboszómával, hogy milyen fehérjét is kell létrehoznia. (A messenger szó az
RNS-molekula küldönc szerepére utal.)

Mindezek ismeretében könnyen érthető, hogy ha az eredeti gén hibás, akkor a hírvivő
RNS-molekula szintén hibás információt közöl a riboszómával, amely a kívánttól
eltérő szerkezet? fehérjét készít, ami a legjobb esetben csak kisebb zavarokat,
legrosszabb esetben azonban súlyos – például rákos – megbetegedéseket okozhat.



Elnagyolt térképek



A Human Genome Project 1990-es hivatalos indulásakor mintegy 4000 gént ismertek a több
mint 100 ezer génből álló génkészletből. A kutatási program fő célja a fennmaradó
ismeretlen gének megkeresése és funkcióik meghatározása volt.

Az állami program kutatói pontos munkát akartak végezni, ezért nemcsak a géneket
keresték a DNS-en belül, hanem az emberi DNS összes betűjét meg akarták határozni,
annak ellenére, hogy a teljes génállomány az egész DNS-molekulának csak kis részét
teszi ki. "Nem lettünk volna megelégedve, ha a géntérképünk hibás és hiányos"
– nyilatkozta az amerikai Time magazinnak Francis Collins a kutatási program egyik
vezetője.

A gyógyszercégek alkalmazásában álló kutatók azonban másképp gondolkoztak: nem
tartották fontosnak a DNS-ben található jelző vagy éppen nem ismert funkciójú
szakaszok dekódolását, hanem csak a működő gének megkeresését és beazonosítását
tűzték ki célul. Ha a DNS-t térképhez hasonlítjuk, "valójában az az érdekes,
hogy hol vannak a városok, és nincsen szükségünk az összes fa, vízmosás és árok
helyzetére" – mondta a Time-nak Randall Scott az Incyte Pharmaceuticals gyógyszertársaság
elnöke és tudományos főnöke. Hasonlóan gondolkoztak a francia Genset nev? cégnél
is, akik két olyan gént is beazonosítottak, amelyek hibája felelős a prosztata-rák
kialakulásában. Daniel Cohen, a cég egyik főnöke szerint a 20 legismertebb betegség,
amelyik a népesség 80 százalékánál okoz halálos megbetegedést körülbelül 200 gén
hibás működésének köszönhető.

Az állami "géntérképezőknek" azonban nem a két fenti cég okozza a legtöbb fejfájást,
hanem Craig Venter, a molekuláris biológia "fenegyereke" és cége, a Celera
Genomics. 1991-ben, amikor Venter megírta első cikkét a témában, egy nap alatt 347 gént
tett az akkor ismert körülbelül 4000 gén listájához. 1994-ben a Nobel-díjas
Hamilton Smith felkérte Ventert egy közös programra: térképezzék fel egy baktérium
teljes génkészletét. A választás a fülgyulladást és meningitist okozó Haemofillus
influenzae nev? baktériumra esett. 1995-ben Venter és Smith a Science nev? neves
amerikai tudományos lapban leközölték a baktérium genetikai térképét. Ez volt az
első eset, amikor egy élő szervezet teljes génkészlete vált ismertté, és ez az
esemény lázba hozta a tudományos világot. Venter ezek után megalakította a Celera
Genomics nev? társaságot, és egy új módszer segítségével a többi kutató számára
meghökkentő ütemben haladt az emberi genom (génállomány) feltérképezésével.

Venternek és cégének az üzleti politikája azonban jelen pillanatban is megosztja a
genetikusokat: az állami kutatások által megismert gének ugyanis mindenki számára
ingyen hozzáférhetőek, Venter és kollégái számára is, akik saját munkájukban ezt
ki is használták –, a Celera Genomics ezzel szemben komoly anyagi ellenszolgáltatás
fejében bocsátja a kutatók rendelkezésére az általa szabadalmaztatott gének
szerkezetét, és ez minden bizonnyal drágábbá teszi a genetikai hibákból származó
betegségek gyógyítására fejlesztett gyógyszereket is.

Az emberi genom megismerésének előrehaladtával jelentős fejlődésnek indult egy új
gyógymód: a génterápia. A génterápiát eredetileg olyan betegségek gyógyítására
akarták használni, ahol a betegséget egyértelműen egy hibás gén okozta, úgyhogy
megpróbálták a hibás gént egy jól működőre cserélni. A későbbiek során rájöttek,
hogy a genetikai kezelést nemcsak ezek ellen a betegségek ellen lehet alkalmazni, hanem
bizonyos géneknek megfelelő helyre juttatásával olyan feladatokra is rá lehet venni a
sejteket, amelyek hasznosak lehetnek rákos megbetegedésekkel vagy akár szívbetegségekkel
szemben is.

A közelmúltban Jeffrey Isner, a bostoni St. Elizabeth Medical Center kutatója szívkoszorúér-betegségben
szenvedő emberek szívizmaiba juttatott egy VEG-F nev? véredényképződést serkentő
gént. A szívkoszorúér-betegségek esetében az erek elzáródása okozza a problémát,
az Isner által bejuttatott gén azonban új véredények gyártására adott utasítást
a szívizomsejteknek, az így létrejött új ereken újra elindulhatott a véráram,
megkerülve az elzáródott ereket. Arra a kérdésre, hogy hogyan jutnak el a szívizomba
fecskendezett gének az izomsejteken belülre, a Time magazinnak Isner bevallotta: "Őszintén
szólva nemigen tudom, hogy kerülnek oda." A módszer ennek ellenére működik: Isner
16 beteg esetében állapított meg javulást, hat ember esetében pedig a fájdalmak is
megszűntek.



"Hordozórakétává" javított AIDS kórokozó



A legtöbb esetben a géneket nem lehet ilyen egyszerűen a sejtekbe juttatni. A gének szállítására
többnyire olyan vírusokat használnak, melyekben a vírus saját genetikai készletét
– amely a vírusos megbetegedések okozója – lecserélik a kívánt génre. Ez a módosított
vírus a "hagyományos" módon jut el végül a szervezet sejtjeibe, ahol a génekben
tárolt információknak megfelelő fehérjék gyártását indítja el. Az emberi
szervezet normális esetben azonban védekezik a vírusokkal szemben, és gyakran előfordul,
hogy a "gyógyító vírust" is betolakodóként kezeli. A gének szállításához ezért
egyre inkább olyan úgynevezett retrovírusokat használnak, amelyek nem váltanak ki
heves immunreakciót. Inder Verma, a kaliforniai Salk Institute professzora még merészebb
a hordozó kiválasztásában. Ő a genetikai állományától, így fertőzőképességétől
megfosztott hírhedt HIV vírusba, az AIDS kórokozójába illesztette a szervezetbe
juttatni kívánt gént. Verma állítása szerint eddig 115 alkalommal módosították a
veszélyes retrovírusok családjába tartozó HIV vírust, de mindeddig nem látták
annak a jelét, hogy a halálos vírus visszanyerte volna a fertőzőképességét.

A vírusok egy másik speciális családjának (ún. adenovírusok) használatakor fellépő
heves immunválasz tavaly ősszel tragédiához vezetett: szeptember 17-én meghalt egy, a
University of Pennsylvania génterápiás kísérleteiben önként résztvevő férfi.
Jesse Gelsinger halála után a Szövetségi Élelmiszer és Gyógyszer Hivatal azonnal leállította
a kísérleteket a Pennsylvania Egyetemen. Ez az eset a Washington Post tavaly november
3-ai cikke szerint nem egyedülálló (lásd keretes írásunkat). A Posthoz jutott
dokumentumok szerint a szívbetegségek kezelésére alkalmazott génterápia során is előfordult
hat haláleset, amelyről a kutatók azért nem számoltak be a Nemzeti Egészségügyi
Intézetnek (NIH), mert véleményük szerint a páciensek halála nem a génterápiának
köszönhető, hiszen a kutatási programban résztvevő személyek súlyos szívbetegek
voltak.

A kutatók a kudarcok ellenére bizakodóak, és az elmúlt év őszén bejelentették,
hogy Cancer Genome Project néven egy új kutatási programot indítanak el, amely a rákos
megbetegedések mögött álló genetikai okokat és a gyógyítás lehetőségeit keresi,
a Human Genome Project eredményeire támaszkodva. A projekt vezetői az a Michael
Stratton és Richard Wooster lesznek, akik 1995-ben együtt fedezték fel, hogy a BRCA2
nev? gén hibája (mutációja) esetén jelentősen megnő a mellrák kialakulásának az
esélye.

A génterápiában rejlő nagy lehetőségekre hívta fel a figyelmet az idei év két
szenzációs bejelentése is: Antonio Giordano, a Thomas Jefferson University tudósa és
munkatársai tüdőrákos daganatot gyógyítottak génterápiával (lásd a keretes írásunkat),
az Ariad Pharmaceuticals Inc. nev? cég kutatócsoportja pedig olyan eljárást dolgozott
ki, amelynek a segítségével tablettával lehetne kezelni a cukorbetegséget.

Mindezek fényében érthető, hogy sem a Human Genome Project kutatói, sem a Celera
Genomics nem hajlandó lemondani arról a dicsőségről, hogy az általuk felfedezett gének
segítségével sikerül eddig gyógyíthatatlan betegségekkel szemben eredményt elérni.
A "géntérképezők" hajszája folytatódik, azt pedig a jövőbeni alkalmazások döntik
majd el, hogy az állami finanszírozású pontos "génlexikonok" vagy pedig a Celera
"nyers" adatai alkalmasabbak a génterápia további kísérleteiben.


Árnyoldal

Amikor az elmúlt ősz folyamán a 18 éves Jesse Gelsinger halála az amerikai
Nemzeti Egészségügyi Intézetek (NIH) nev? szervezet tudomására jutott, az illetékesek
azt hitték, hogy ő volt a még kísérleti fázisban lévő génterápiák első áldozata.
A szövetségi törvényi szabályozás szerint ugyanis a súlyos eseteket azonnal
jelenteni kell az NIH részére. A Washington Post cím? napilapban megjelent összeállításból
azonban kiderül, hogy a hatósági vizsgálatok nyomán az utóbbi hetekben 691 súlyos
problémáról készült jelentés érkezett utólagosan a szervezethez. Ebből 652 eset
addig teljesen ismeretlen volt az NIH számára, ami azt jelenti, hogy a kutatók a problémák
94 százalékát eltitkolták a hatóságok elől.

A beszámolási kötelezettséggel kapcsolatos súlyos mulasztásokra vonatkozó bizonyítékok
fokozatosan kerültek napvilágra, a probléma teljes terjedelme azonban csak akkor vált
igazán nyilvánvalóvá, amikor az NIH figyelmeztette a kísérleteket végző kutatókat
a felelősségükre. Mint az a beérkező jelentésekből kiderült, a kezelések után számos
beteg belázasodott, véralvadási zavarok és súlyos vérnyomássüllyedés következett
be náluk, olyan tünetek, amelyek Gelsingernél is jelentkeztek a halála előtt. Egyes
eljárások során géneket fecskendeztek agytumorokba, ám ez a beavatkozás ismétlődő
rendszerességgel komoly ideggyógyászati problémákat, például részleges bénulást
vagy beszédromlást idézett elő, amit az agyon a t? által okozott sérülésekkel
magyaráznak. Bár a tudósok elismerik, hogy a kísérletek különböző nem halálos tüneteket
eredményeztek, mégis egyöntetűen ragaszkodnak ahhoz az állásponthoz, hogy a haláleseteket
a már meglévő súlyos betegségek idézték elő. Ezeket az állításokat pedig nehéz
megcáfolni, mivel az elhunytak családjai sokszor nem ragaszkodnak a boncoláshoz, a páciensek
pedig számos esetben már eleve olyan súlyos állapotban vannak, hogy a halál valódi
okát nehéz megállapítani – és persze könny? palástolni is.

Egyelőre nem tisztázott, hogy a kutatók miért nem tettek eleget jelentéstételi kötelezettségüknek.
Néhányan azt állítják, hogy úgy hitték, ez a szabály már 1996 óta nincs érvényben,
mások nyíltan bevallják, attól tartottak, hogy a génterápiák szponzorai megvonják
majd anyagi támogatásukat ha az NIH él közzétételi jogával, és a súlyos esetek a
széles nagyközönség tudomására jutnak. (Busa Viola)


Küzdelem a tüdőrák ellen

Szenzációs eredményről számoltak be a philadelphiai Jefferson Medical
College kutatói a Cancer Research nev? neves amerikai szaklapban januárban. Antonio
Giordano és munkatársai tüdőrákos daganatok méretét csökkentették több mint 90
százalékkal egy úgynevezett daganatelnyomó gén segítségével.

A daganatelnyomó – tumorszupresszor – géneknek rendkívüli jelentősége van a
sejtműködésben, fő feladatuk ugyanis a sejtosztódást szabályozó gének meghibásodásakor
meginduló rákos burjánzások megállítása. A hibás tumorszupresszor gének azonban már
nem képesek betölteni ezt a védekező feladatot, s a bennük rejlő hibás kódok hatása
végzetes.

Antonio Giordano és az általa vezetett nemzetközi kutató csapat egy ismert
tumorszupresszor génhez (RB1) hasonló szerkezet? RB2 nev? gén tulajdonságainak vizsgálatát
tűzte ki célul, arra számítva, hogy a hasonló szerkezet hasonló funkcióval is jár
együtt. Dr. Giordano a Heteknek elmondta, hogy kísérleteik során tüdőrákban szenvedő
betegekből vett rákos sejteket ültettek egerekbe, amelyekben ennek hatására daganatok
jöttek létre. Ezek után egy speciális vírust – retrovírus – használtak az
RB2-nek a daganatot alkotó sejtekbe juttatásához. A kutatók többfajta hordozót is
– vírust – kipróbáltak míg megtalálták a legalkalmasabbat, egy az egészségre
ártalmatlan retrovírust. "A megfelelő szállítóeszköz megtalálása még mindig a
génterápia egyik legnagyobb feladata" – nyilatkozta Giordano.

Az RB2 hatására a daganatok látványosan visszafejlődtek, ami azt jelenti, hogy ennek
a daganatelnyomó génnek a tumoros sejtekbe juttatásával akár emberekben is vissza
lehet fordítani a rákos sejtek burjánzását.

Az olasz és amerikai kutatóknak azt is sikerült igazolniuk, hogy a daganat sejtjeiben
levő RB2 gén hibás, elvesztette daganatelnyomó tulajdonságát. "A tüdőrákos
megbetegedések több mint 80 százalékában az RB2 gén hibás működése okozza a
daganat kialakulását" – mondta a Heteknek Antonio Giordano.

Dr. Giordano kifejtette, hogy reményei szerint egy éven belül sor kerülhet az első,
embereken végzett kísérletekre, és körülbelül öt éven belül elkészülhet a
daganatképződést visszafordító gyógyszer. (Lukács András)

Olvasson tovább: